Cáncer de pulmón y el beta-caroteno

La evidencia acumulada a partir de estudios observacionales indica que las personas que consumen más frutas y verduras, ricas en β-caroteno (un pigmento vegetal de color violeta a amarillo que actúa como antioxidante y puede convertirse en vitamina A mediante enzimas en la pared intestinal y el hígado) y retinol (una forma química alcohólica de la vitamina A), así como aquellas con mayores concentraciones séricas de β-caroteno, presentaban tasas más bajas de cáncer de pulmón.

El ensayo CARET (Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial) evaluó la combinación de 30 mg de β-caroteno y 25 000 UI de palmitato de retinilo (vitamina A) administrados diariamente frente a un placebo en 18 314 hombres y mujeres con alto riesgo de desarrollar cáncer de pulmón. La intervención de CARET se detuvo 21 meses antes de lo previsto debido a evidencia clara de ausencia de beneficios y evidencia considerable de posibles daños: hubo un 28% más de casos de cáncer de pulmón y un 17% más de muertes en el grupo de intervención activa (activa = la combinación diaria de 30 mg de β-caroteno y 25 000 UI de palmitato de retinilo).

Inmediatamente después del anuncio del 18 de enero de 1996 sobre la interrupción de la intervención activa de CARET, publicamos los hallazgos preliminares del estudio en relación con el cáncer, las enfermedades cardíacas y la mortalidad total.

Objetivo: Presentamos por primera vez resultados basados en el método analítico preestablecido, detalles sobre factores de riesgo de cáncer de pulmón y análisis de subgrupos y de factores que podrían influir en la respuesta a la intervención.

Métodos: CARET fue un ensayo de quimioprevención aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, iniciado con una fase piloto y posteriormente ampliado diez veces en seis centros de estudio.

El historial y estado de tabaquismo, así como el consumo de alcohol, se evaluaron mediante autoinforme de los participantes. Se recolectaron muestras de suero al inicio del estudio y periódicamente después de la aleatorización, las cuales se analizaron para determinar la concentración de β-caroteno. Un Comité de Revisión de Resultados evaluó los informes de desenlace, incluyendo la revisión patológica de muestras de tejido.

El análisis principal fue una prueba de logrank estratificada para evaluar diferencias entre grupos de intervención en la incidencia de cáncer de pulmón, con ponderación lineal hasta el efecto completo hipotetizado a los 24 meses tras la aleatorización. Los riesgos relativos (RR) se estimaron mediante modelos de regresión de Cox; se realizaron pruebas para interacciones cuantitativas y cualitativas entre la intervención y el estado de tabaquismo o el consumo de alcohol. Se utilizaron los límites de O'Brien-Fleming para los criterios de detención en los análisis intermedios. La significación estadística se estableció con un valor α de 0,05, y todos los valores P se derivaron de pruebas estadísticas bilaterales.

Resultados: Según el análisis preestablecido de CARET, se observó un RR de 1,36 (intervalo de confianza [IC] del 95% = 1,07–1,73; P = 0,01) para la incidencia ponderada de cáncer de pulmón en el grupo de intervención activa en comparación con el grupo placebo, y un RR = 1,59 (IC del 95% = 1,13–2,23; P = 0,01) para la mortalidad ponderada por cáncer de pulmón.

Todos los subgrupos, excepto los exfumadores, presentaron una estimación puntual del RR de 1,10 o superior para cáncer de pulmón. Se observaron indicios de asociación entre la incidencia excesiva de cáncer de pulmón y el cuartil más alto de consumo de alcohol (RR = 1,99; IC del 95% = 1,28–3,09; prueba de heterogeneidad del RR entre cuartiles de consumo de alcohol: P = 0,01, sin ajuste por comparaciones múltiples) y con la histología de células grandes (RR = 1,89; IC del 95% = 1,09–3,26; prueba de heterogeneidad entre categorías histológicas: P = 0,35), pero no con las concentraciones séricas basales de β-caroteno.

Conclusiones: Los participantes de CARET que recibieron la combinación de β-caroteno y vitamina A no obtuvieron beneficios quimiopreventivos y presentaron una mayor incidencia y mortalidad por cáncer de pulmón. Los resultados son altamente consistentes con los hallazgos del estudio Alpha-Tocopherol Beta-Carotene Cancer Prevention realizado en 29 133 fumadores varones en Finlandia.

Implicaciones: Se debe desaconsejar el uso de suplementos de β-caroteno (y su combinación con vitamina A) en personas con alto riesgo de desarrollar cáncer de pulmón, como fumadores activos y trabajadores expuestos al asbesto. La seguridad y eficacia deben demostrarse antes de recomendar el uso de suplementos vitamínicos en cualquier población.

[J Natl Cancer Inst 1996; 88: 1550–9]